2月29日，國際學(xué)術(shù)期刊Hepatology 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所李于研究組的最新研究成果Fibroblast Growth Factor 21 Improves Hepatic Insulin Sensitivity by Inhibiting Mammalian Target of Rapamycin Complex 1，該研究揭示了成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）作為營養(yǎng)感受器mTORC1復(fù)合物的抑制劑，以自分泌或旁分泌的方式調(diào)控肝臟的胰島素敏感性和全身葡萄糖代謝平衡。

　　2型糖尿病是典型的慢性疾病之一，胰島素抵抗在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。開發(fā)具有胰島素高敏感性的靶標(biāo)藥物，是目前提高糖尿病治療效果的最有效途徑之一。曾有研究顯示，F(xiàn)GF21是一種主要由肝臟產(chǎn)生和分泌的激素，通過FGF21給藥處理或者體內(nèi)過表達(dá)FGF21，能夠降低肥胖的嚙齒類動物、猴類以及人類罹患高胰島素血癥、胰島素抵抗和高血糖等疾病風(fēng)險。目前關(guān)于FGF21的研究逐年增多，但有關(guān)FGF21在機(jī)體內(nèi)的分子作用機(jī)制仍然不太清楚。

　　李于組研究人員龔琦等在該實(shí)驗室前期研究基礎(chǔ)上（Li Y, et al, Gastroenterology, 2014; Li Y, et al, JBC, 2013），通過深入的體內(nèi)和體外小鼠實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲低FGF21的肝臟特異性受體βKlotho后，F(xiàn)GF21的胰島素增敏作用和降血糖效應(yīng)會降低；在小鼠肝臟、原代肝細(xì)胞和人的肝臟細(xì)胞系中，F(xiàn)GF21能抑制由胰島素抵抗引起的mTORC1活性的增加，證明FGF21是mTORC1的一個負(fù)性調(diào)節(jié)因子；實(shí)驗還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)過表達(dá)mTORC1的下游關(guān)鍵分子S6K1后，F(xiàn)GF21對小鼠肝臟和原代肝臟細(xì)胞的胰島素增敏作用消失，進(jìn)一步研究表明，F(xiàn)GF21是通過激活肝臟和原代肝細(xì)胞中胰島素信號通路，進(jìn)而促進(jìn)糖原合成，基因敲除TSC1會激活mTORC1，從而抑制FGF21對肝原代細(xì)胞糖原合成能力的促進(jìn)作用，由此推測，F(xiàn)GF21可能是通過抑制mTORC1來促進(jìn)肝糖原的合成。

　　該研究揭示了FGF21在改善肝臟胰島素敏感性和葡萄糖代謝平衡時，直接作用于肝臟，F(xiàn)GF21可能作為mTORC1復(fù)合體的抑制因子，通過抑制mTORC1復(fù)合體的活性，增加肝臟胰島素敏感性，促進(jìn)肝臟糖原儲存來增加葡萄糖的利用，從而調(diào)節(jié)全身葡萄糖代謝的動態(tài)平衡。

　　該研究為深入了解FGF21在肝臟和肝細(xì)胞中作用的分子機(jī)制提供了新的理論基礎(chǔ)，同時表明，深入探討FGF21-mTORC1信號通路，將為治療胰島素抵抗和2型糖尿病等代謝性疾病探尋新的藥物靶標(biāo)，開拓新的研究思路。

　　該課題得到國家自然科學(xué)基金和中科院百人計劃的支持。

　　圖：FGF21及其特異性受體βKlotho通過抑制mTORC1調(diào)節(jié)肝臟胰島素敏感性的分子機(jī)制。過量的營養(yǎng)和激素增加mTOR/S6K1復(fù)合物的活性，引起IRS-1絲氨酸磷酸化增加及其活性降低，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制胰島素信號通路；而FGF21能夠抑制mTORC1和降低IRS-1絲氨酸磷酸化并增加其活性，從而提高胰島素敏感性并改善全身血糖平衡。